Clarice Starling, một nhân viên thực tập của FBI, được Jack Crawford - người đứng đầu bộ phận FBI giao nhiệp vụ phải trình bày một bảng câu hỏi cho bác sĩ tâm thần pháp y tài giỏi và kẻ giết người hàng loạt ăn thịt người - Hannibal Lecter. Hắn đang thụ án 9 bản án chung thân liên tiếp trong trại tâm thần Maryland vì một loạt vụ giết người.

Tuy nhiên, mục đích thật sự của ông Crawford là muốn Lecter cung cấp thông tin về kẻ giết người hàng loạt "Buffalo Bill". Trong suốt cuộc điều tra, Starling định kỳ quay trở lại với Lecter để thu thập thông tin, và hai người hình thành một mối quan hệ kỳ lạ. Lecter đưa ra những manh mối khó hiểu để hắn đổi lại thông tin về tuổi thơ đầy khó khăn và ảm đạm của cô khi còn là một đứa trẻ mồ côi.

Khi nạn nhân thứ sáu của Buffalo Bill được tìm thấy ở Tây Virginia, Starling giúp Crawford thực hiện khám nghiệm tử thi. Starling tìm thấy một ấu trùng trong cổ họng của nạn nhân, và đúng như dự đoán của Lecter, nạn nhân đã bị bỏng. Những mảnh da hình tam giác cũng đã được lấy ra từ vai của nạn nhân. Hơn nữa, các báo cáo khám nghiệm tử thi chỉ ra rằng Bill đã giết cô trong vòng bốn ngày sau khi cô bị bắt, nhanh hơn nhiều so với những nạn nhân trước đó của hắn. Starling đưa ấu trùng đến Smithsonian, nơi ban đầu nó được xác định là bướm đêm phù thủy đen, một loài không tự nhiên xuất hiện ở nơi nạn nhân được tìm thấy,[1] sau đó nó được xác định là Bướm đêm đầu chết.

Starling tin rằng Lecter biết được danh tính thật sự của Buffalo Bill. Cô hỏi Crawford rằng tại sao cô được cử đi để tìm thông tin về Buffalo Bill mà không được cho biết cô đã làm như vậy. Crawford nói rằng nếu cô có một chương trình nghị sự, Lecter sẽ cảm nhận được nó và không bao giờ trả lời lý do cho cô biết.

Ở Tennessee, Catherine Baker Martin - con gái của Thượng nghị sĩ Ruth Martin, bị bắt cóc. Sáu giờ sau, chiếc áo cánh của cô được tìm thấy bên đường, rạch mặt sau là danh thiếp của Buffalo Bill để lại. Hắn nhốt cô trong một hầm ngục dưới đất và bỏ đói cô. Crawford được khuyên rằng không ít Tổng thống Hoa Kỳ đã bày tỏ "sự quan tâm đặc biệt" đến vụ việc, và một cuộc giải cứu thành công là điều nên làm. Crawford dự tính còn ba ngày trước khi nạn nhân bị giết. Starling lại đến gặp Lecter với lời đề nghị: nếu hắn hỗ trợ trong việc giải cứu Catherine và bắt giữ Buffalo Bill, hắn sẽ được chuyển ra khỏi trại tâm thần, điều mà hắn mong ước. Lecter hoài nghi về sự trung thực của lời đề nghị, nhưng hắn không nghĩ rằng Starling sẽ cố ý nói dối hắn.

Sau khi Starling rời đi, Lecter nhớ lại về cuộc trò chuyện của hắn với Benjamin Raspail, một bệnh nhân mà hắn đã sát hại. Trong các buổi trị liệu, Raspail kể cho Lecter nghe về người tình cũ của hắn ta, Jame Gumb. Sau khi Raspail bỏ Gumb và bắt đầu hẹn hò với một thủy thủ tên Klaus, Gumb trở nên ghen tuông và sát hại Klaus, dùng da của Klaus để làm tạp dề. Raspail cũng tiết lộ rằng Gumb đã hiển linh khi xem một con bướm nở.

Suy nghĩ của Lecter bị gián đoạn khi Tiến sĩ Frederick Chilton - người cai ngục của hắn bước vào. Một thiết bị nghe cho phép ông ta ghi lại được lời đề nghị của Starling, và Chilton đã phát hiện ra rằng thỏa thuận của Crawford là một lời nói dối. Ông ta đưa ra một đề nghị của riêng mình: Nếu Lecter tiết lộ danh tính thật của Buffalo Bill, hắn sẽ được chuyển đến một trại tị nạn khác, nhưng chỉ khi Chilton được tín nhiệm vì đã lấy được thông tin từ hắn. Lecter đồng ý, nhưng nhấn mạnh rằng hắn được phép cung cấp thông tin trực tiếp cho Thượng nghị sĩ Martin ở Tennessee. Chilton đâu có biết, Lecter đã bí mật thu thập các vật liệu cho một chiếc khóa còng tay mà hắn cho rằng sẽ hữu ích vào một thời điểm nào đó trong chuyến du lịch.

Ở Tennessee, Lecter được gặp Thượng nghị sĩ Martin trong một thời gian ngắn, hắn cung cấp cho bà ta một số thông tin về Buffalo Bill: tên của hắn ta là William "Billy" Rubin, và hắn ta bị mắc "bệnh than ngà voi", một căn bệnh của thợ làm dao. Hắn cũng cung cấp một mô tả chính xác về thể chất. Tuy nhiên, cái tên mà Lecter tiết lộ không phải là tên thật của Buffalo Bill: Bilirubin là một sắc tố trong mật người và là chất tạo màu chính trong phân người, mà phòng thí nghiệm pháp y so sánh với màu tóc của Chilton.

Starling cố gắng lấy thông tin từ Lecter lần cuối khi hắn bị cảnh sát giam giữ. Hắn đưa ra manh mối cuối cùng rồi nói rằng hắn ta muốn được nghe ký ức tồi tệ nhất tuổi thơ cô. Starling kể lại rằng, sau khi cha cô bị giết, cô được gửi đến sống với một người anh họ trên một trang trại chăn nôi cừu và ngựa. Một đêm, cô phát hiện ra người nông dân đang giết những con cừu, và cô chạy trốn trong nỗi kinh hoàng cùng với một con ngựa cái cũng được dự định đến lò mổ sẵn mà cô đặt tên là Hannah. Người nông dân đã bắt được cô và gửi cô đến một trại trẻ mồ côi, nơi cô đã trải qua phần còn lại của tuổi thơ. Lecter đã nhìn thấy sự tương đồng giữa những con cừu non bơ vơ và Catherine cũng bơ vơ không kém gì, rồi hắn cảm ơn cô vì sự ủng hộ của cô. Cả hai lại chia sẻ một khoảnh khắc ngắn ngủi trước khi Chilton buộc cô rời đi. Ngay sau đó, Lecter trốn thoát bằng cách giết và trốn các lính canh ngục, sử dụng một trong những khuôn mặt của họ làm mặt nạ để đánh lừa nhân viên y tế.

Starling tiếp tục cuộc truy tìm Buffalo Bill. Cô đoán rằng hắn biết nạn nhân đầu tiên của hắn, Fredrica Bimmel, từ cuộc sống hàng ngày. Cô đến thăm nhà của gia đình Fredrica và phát hiện ra rằng cả cô ta và Buffalo Bill đều là những thợ may giỏi và Bill đang giết những người phụ nữ để lấy da may một "bộ đồ" cho chính mình, sau đó tin rằng hắn đã chuyển đổi giới tính mặc dù kết quả tự chẩn đoán này luôn bị các bác sĩ cho là sai, khiến hắn bị nhiều bệnh viện từ chối chuyển đổi giới tính. Bằng cách thu thập thêm thông tin từ một người bạn quen biết của Bimmel, cô đến được nơi ở của Jame Gumb, một thợ may và thợ làm đồ da. Cô thấy được một con bướm đêm trong nhà của hắn và biết cô ấy đã tìm thấy kẻ mà cô đang tìm kiếm. Tuy nhiên, Gumb trốn vào tầng hầm của mình. Starling chỉ được trang bị một khẩu súng lục ổ quay nhưng nhận thức được rằng việc kêu cứu sẽ dẫn đến cái chết của Catherine. Sau khi Starling theo sau Gumb và giết hắn, Catherine được trở về với gia đình mà người cô không hề hấn gì.

Lecter viết một lá thư chúc mừng cho Starling, trong đó hắn hi vọng rằng "bầy cừu đã ngừng kêu cứu" và nói rằng hắn không có kế hoạch theo đuổi cô. Hắn cũng dự đoán chính xác rằng việc cứu Catherine Baker Martin có thể giúp Clarice cứu trợ một phần nào đó, nhưng sự im lặng sẽ không bao giờ trở thành mãi mãi, báo trước động cơ tiếp tục sự nghiệp của cô tại FBI. Cuốn tiểu thuyết kết thúc với cảnh Clarice ngủ yên trong "sự im lặng của bầy cừu".